Ozon Tedavisi

Dermatolojide Ozon Tedavisi

cilt-problemleriUz. Dr. Zekayi KUTLUBAY*, Uz. Dr. Burhan ENGİN*, Prof. Dr. Server SERDAROĞLU*, Prof. Dr. Yalçın TÜZÜN*

* İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Dermatoloji Anabilim Dalı

ÖZET

Dermatolojide Ozon Tedavisi

Ozon üç oksijen atomundan oluşan renksiz, keskin kokulu

doğal bir gazdır. Ozon, stratosfer tabakasında zararlı ultraviyole ışınları süzücü rolüyle hayati önem taşır. Ozon tedavisi

belirli bir miktarda ozon/oksijen karışımının vücut boşluklarına

ya da dolaşım sistemine uygulanması olarak özetlenebilir.

Ozon/oksijen gaz karışımı intravenöz, intramuskuler, intraartiküler, intraplevral, intrarektal ve intradiskal uygulanabildiği

gibi topikal de uygulanabilir. Ozon antioksidandır ve bağışıklık

sistemini aktive eder. Ozon uygulaması esnasında oksidatif

stres ve lipid oksidayonu sonucu oluşan hidrojen peroksit ikincil haberci gibi davranarak ozon tedavisinin biyolojik etkilerine

aracılık eder. Ozonun deri üzerindeki etkilerini inceleyen klinik

çalışmalar; dozaj, uygulama süresi ve dokunun antioksidan

kapasitesine bağlı olarak ozonun ya toksik ya da güvenli

olabileceğini göstermişlerdir. Ozon uygulamalarının amacı

dolaşımı arttırmanın yanında birçok hastalıkta bozulmuş

olan organik fonksiyonların yeniden canlandırılmasına

yardımcı olmaktır. Bu etkinin IFN-β indüksiyonu, süperoksit

dismutaz aktivasyonu, TGF-β indüksiyonu ile ortaya çıktığı

düşünülmektedir. Ozon tedavisini uygulayanlar başarılı

sonuçlar elde ettiklerini iddia etmektedirler, ancak bu teknik

FDA gibi ciddi kuruluşlar tarafından henüz onaylanmamıştır.

Bu yazının amacı ozonun dermatolojideki etkileri hakkında

son gelişme ve literatür bilgilerini özetlemektir.

şekilde nötralize edebilir (1,2). Ozon kimyasal yapısı itibariyle

radikal özelliği taşımamakla birlikte, florin ve persülfattan sonra,

bilinen üçüncü en güçlü oksidan maddedir (3). Stabil olmayan

kimyasal yapısı nedeniyle ozon güçlü bir oksidasyon aracıdır.

İlaveten gıda maddelerinin konservasyonunda, ağartıcı olarak

ve zararlı maddelerin parçalanmasında kullanılır. Ozon aynı zamanda pek çok gelişmiş ülkede bir hava kirliliği kriteri olarak

kullanılır (1,4).

Normal havada düşük miktarda ozon mevcuttur. Ham maddesi oksijen olan ozon depolanamayan stoklama imkânı olmayan tek gazdır. Ozonun stoklanamamasının sebebi bulunduğu

ortamın sıcaklığı ile doğru orantıda ozon gazı bir süre sonra

ham maddesi olan oksijene hiçbir uygulamaya maruz kalmadan dönmektedir (5). Bu nedenle uygulamalarda ozon jeneratörleri gereklidir. Nikola Tesla 1896’da ABD’de ilk ozon jeneratörünün patentini almıştır. Ozon ultraviyole ışınları ile veya

Ozon (O3

) üç oksijen atomundan oluşan gaz halinde bir moleküldür. Oksijen molekülünün (O2

) kararlı haline karşın, ozon,

kararsız bir moleküldür. Ozon gazı Alman kimyacı Christian

Friedrich Schönbein tarafından 1839 yılında keşfedilmiştir. Oda

sıcaklığında renksiz ve keskin kokulu bir gazdır (fırtınalı havalardan sonra, yüksek yerlerde veya deniz kıyısında hissedilir).

İsmi Yunanca “koklamak” manasına gelen “ozein”den gelir. Çok

güçlü okside ve etkili dezenfekte etme özelliği sayesinde, halen dünya çapında içme suyu sağlayan arıtma tesislerinde

yaygın olarak kullanılır. Keşfinden sonraki ilk yıllarda dezenfeksiyon amacıyla kullanılmıştır. 1860 yılında Monako şehrinin

su arıtma tesisinde dezenfeksiyon amacıyla ozon kullanılmaya

başlanmıştır. Ozonun bu dezenfekte edici etkisi güçlü okside

edici özelliğinden kaynaklanmaktadır. Sadece virüs ve bakterileri öldürmekle kalmaz tüm mikroorganizmalar ve toksinlerini de okside edebilir. Ozon ayrıca fenolleri, pestisidleri,

deterjanları, kimyasal atıkları ve aromatik bileşikleri de etkili 210

Dermatoz 2010 ; 1(4) : 209-216.

Derleme

oksijen atomlarının üzerine uygulanan kuvvetli elektriksel akım

ile oluşturulur (6).

Gökyüzünün mavi renkte görünmesi bu gaz sayesinde

olmaktadır. Sıvı halde lacivert renge dönüşen ozon gazı, dünyayı

güneşten gelen morötesi radyasyona karşı korumaktadır. Ozon

özellikle atmosferin üst tabakalarında oldukça bol bulunan bir

moleküldür. Atmosferdeki ozonun %90’ına yakını, yer yüzeyinden yaklaşık 20–50 km yüksekte bulunan stratosfer tabakası

içinde yer alır. Atmosferin üst katmanlarında UV ışınları, alt

katmanlarında yıldırım çakması sonucu oluşan elektrik arkının

oksijeni parçalaması ile oluşan ozon, havanın temizlenmesinde

çok önemli bir rol oynamaktadır. Ozon tabakası özellikle 290-

320 nm aralığındaki ultraviyole ışınları absorbe eder (7).

Normal şartlarda havadaki konsantrasyonu 0.02 ppm dir. 100

ppm üzeri toksik dozdur. Akciğer ve gözler ozonun toksik etkisine en hassas organlardır. Gözdeki irritasyonu ve akciğere

etkileri konsantrasyon, sıcaklık, nem ve maruz kalınan süreye

bağlı olarak değişir. Düşük konsantrasyonda ozon inhalasyonu,

boğazda irritasyon ve buna bağlı öksürüğe; yüksek konsantrasyonlardaki inhalasyon ise akciğer ödemine neden olabilir (1).

Ozonun kabul edilen ilk tıbbi kullanımı Birinci Dünya Savaşı

sırasında Alman askerlerinin gangren ve benzeri ciddi

yaralanmalarını tedavi eden Dr. Albert Wolff’a dayanır. Bilimsel

bir toplantıda ozonun tedavi edici bir ajan olarak gündeme

alındığı ilk önemli organizasyon ise 1935 yılında Berlin’de toplanan 59. Alman Cerrahi Birliği (59

th

Meeting of the German Surgical Society) toplantısı olup, burada Dr. Erwin Payr “Cerrahi’de

Ozon Uygulamaları” başlığı altında kendi vakalarından oluşan

derleme türünde bir sunum yapmıştır. Bu tarihten sonra 80’li

yıllara kadar, ozon tedavisini münferit olarak uygulayan çeşitli

hekimler ve araştırmacılar bulunmaktadır. 1980’li yıllardan itibaren ise tıbbi amaçla ozon kullanımına yönelik gerek bilimsel

çalışmalar, gerekse vaka serileri literatürde artmaya başlamıştır

(1).

Ozon tedavisi belirli bir miktarda oksijen/ozon karışımının

vücut boşluklarına ya da dolaşım sistemine uygulanmasıdır; bu

karışım intravenöz, intramusküler, intraartiküler, intraplevral,

intrarektal ve intradiskal uygulanabildiği gibi topikal de uygulanabilir (3). Ozon tedavisinin klasik uygulaması haline gelmiş

olan yöntem 1974 yılında Wolff tarafından tarif edilmiştir. Bu

yöntemde; bir miktar kan (50–270 ml) vücut dışına alınarak,

ozona dayanıklı bir şişede 5-10 dakika oksijen/ozon karışımıyla

temas ettikten sonra tekrar aynı kişiye geri verilir (ototransfüzyon). Bu uygulama şekli majör otohemoterapi (HT) olarak

adlandırılmaktadır.

Etki Mekanizması

Ozon tedavisi bir paradoks tedavidir. Ozon reaktif bir molekül

olduğu için tıbbi amaçlı kullanımında dikkat edilmesi gereken

bazı durumlar vardır: Ozon, hiçbir zaman saf olarak verilmemelidir, belli oranda oksijenle karıştırmak gereklidir. Bu karışımda

oksijen %95’den az ozon %5’ten fazla olmamalıdır. Normal atmosfer havasının bu karışıma girmesi engellenmelidir. Çünkü

ozonun reaktif özelliğinden dolayı hava ile teması sonucu toksik bir gaz olan nitrojen dioksit (N2O2) oluşabilmektedir. Ayrıca

emboliye sebep olmaması için ozon, gaz olarak damar içerisine

verilmemelidir. Tüm işlemler sırasında ozona dayanaklı malzemenin (paslanmaz çelik, nötral cam ve teflon) kullanılması gerekmektedir (3).

Ozon’un öne sürülen etki mekanizmaları:

1. Glutatyon, katalaz, superoksit dismutaz gibi, serbest radikallerin eliminasyonunda etkili olan enzimleri aktive eder.

2. Glikolizi aktive eder, böylece:

a.Oksijenin hemoglobinden ayrılmasını sağlar, yani doku oksijenizasyonunu artırır.

b.Metabolik detoksifikasyonda çok önemli bir rolü olan acetyl

coenzyme-A’nın oluşumunu arttırır.

c.Mitokondriyal transport sistemini aktive ederek tüm hücrelerin metabolizmasını arttırır ve bu sayede mutajenik değişimlere

karşı hücre savunmasını güçlendirir.

d.Eritrositlerin esnekliğini, kanın akışkanlığını ve arteryel oksijen basıncını (PO2

) arttırır. Eritrositlerdeki rulo formasyonunu

azaltır.

3. Düşük dozlarda lökositoz ve fagositozu indükleyerek immün

sistemi stimüle eder. Ancak yüksek dozlarda immün sistemi inhibe eder.

4. Retikülo-endotelyal sistemi stimüle ederek dokuların tamir

mekanizmasını destekler.

5. Güçlü germisid aktivitesi vardır ve birçok patojen

mikroorganizmanın hücre duvarını parçalayabilir. Bu sayede

enterovirüsler, koliform bakteriler, Staphylococcus aureus ve Aeromona hydrophilia infeksiyonlarında etkindir.

6. Sirküler plazmid DNA’ yı açarak bakteriyel proliferasyonu

azaltır.

7. Fungisit etkilidir , candida büyümesini inhibe eder (6,8,9).

Ozon, diğer gazlar (O2, CO2) gibi suda çözünebilir. Ozon oksijene

göre 1,6 kat daha yoğun ve suda çözünürlüğü 10 kat daha fazla olan bir moleküldür. Biyolojik sıvılarda ise ozon oksijenden

farklı olarak hızlıca biyomoleküller ile reaksiyona girer. Dolayısı

ile HT sırasında uygulanan ozon/oksijen karışımındaki ozon afinite sırasıyla çoklu doymamış yağ asitleriyle, antioksidanlarla ve

sistein gibi sülfhidril (SH) grubu taşıyan tiyol bileşikleri ile reaksiyona girer. Ozonun miktarına bağlı olarak karbonhidratlar,

proteinler (dolayısıyla da enzimler), DNA ve RNA da bu reaksi-211

Dermatoz 2010 ; 1(4) : 209-216.

Derleme

yondan etkilenebilir. Tüm bu bileşikler ozon karşısında elektron

donörü gibi davranarak oksitlenirler. Sonuçta süperoksit (O2-),

hidrojen peroksit (H2O2) ve hipoklorik asit (HC1O) gibi reaktif

oksijen türevleri (ROT) oluşur. Bu reaksiyonlardan en önemlisi

doymamış yağ asitlerinin oksidasyonudur.

İnsan kanı ex vivo olarak ozon/oksijen karışımı ile karşılaştığında;

oksijen Henry Kanunu gereği çözünür ve kan içerisindeki ortalama oksijen basıncını 350-400 mmHg’a çıkarır. Ozon sıvılarda

oksijenden yaklaşık 10 kat daha kolay çözünür; ancak Henry

Kanunu’na uymaz. Uymamasının nedeni biyolojik ortamlarda

saniyeler içerisinde moleküler oksijen ve oksijen radikaline

dönüşmesidir. Bu nedenle kan plazmasında hiç ozon bulunmaz.

Pratik olarak vücuda ozon verilemez denilebilir.

Ozonun tedavi etkinliğine aracılık eden iki ana molekül grubu

tanımlanmıştır. Bunlardan bir tanesi hidrojen peroksit (H2O2)

ikincisi ise okside lipid ürünleridir (LOPs). Hidrojen peroksit en

önemli hücresel ikinci habercilerden bir tanesidir. Ozon tedavisi esnasında ex vivo olarak, ozonun plazma ile reaksiyonu sonucu oluşur. LOPs ise ozonun plazmadaki çoklu doymamış yağ

asitleri (PUFA) başta olmak üzere askorbik asit, ürik asit, sistein

ve indirgenmiş glutatyonun (GSH) thiol yapılarındaki –SH

grupları ile ve nihayet albumin ile reaksiyona girmesi sonucu

oluşur.

Ozonun biyolojik etkilerinin ortaya çıkması için serbest radikallerin varlığı önemlidir. Serbest radikaller, çeşitli patolojik süreçlerin gerek başlatıcısı, gerek ara basamaklarda işe

karışabilen, gerekse sonucunda ortaya çıkabilen reaktif maddelerdir. Bunlar, organizmada aerobik solunum sırasında mitokondride ve fagositlerde solunum patlaması gibi çeşitli fizyolojik durumlarda da oluşabilmektedir (10). Aerobik canlılar

serbest radikallerin toksik etkilerinden korunmak için antioksidan sistemler geliştirmişlerdir.

Ozonun biyolojik etkilerini açıklamak için yapılan çalışmalarda

daha çok HT tedavisi model alınmıştır (11). HT esnasında

uygulanan ozon/oksijen karışımındaki ozon plazmada hızla

çözünür. Daha önce bahsedildiği gibi sıvılardaki çözünürlüğü

fazla olan ozonun bir kısmı plazmada bulunan antioksidanlar ile reaksiyona girerek bunların miktarlarını azaltır. Bu anlık

olaylar sırasında çeşitli ROT de oluşabilmektedir. Bu radikallerin yarı ömrü çok kısa olduğu için, daha kan hastaya geri

verilemeden, yani ototransfüzyondan önce bunlar ortadan

kalkarak yerlerini lipid oksidasyon ürünlerine bırakırlar. Bu

ürünler, eritrosit membranlarının oksidasyonu ile ortaya çıkar.

Eritrosit membranındaki doymamış yağ asitleri oksidasyona

çok duyarlıdır. Bu reaksiyonlar sırasında ortaya çıkan hidrojen

peroksit, molekül yapısı itibariyle radikal olmayan oksitleyici bir

moleküldür (1,3).

Eritrositlerde ozon hücre çeperinin fosfolipidleri ile reaksiyona

girer. Bunun reolojik bir etkisi vardır ve ayrıca 2-3 difosfogliseratın

sentezini stimüle eder, bu madde hemoglobinin strüktürünü

modifiye eder ve böylece oksijenin açığa çıkmasına yol açar ve

hastalıklı dokuda trofik etkiyi destekler. Endotelyal hücrelerde

ozon, nitroksidin (NO) sentezine, açığa çıkmasına ve endojen

bir vazodilatasyona yol açar. Kanda ozon interaksiyonunun direkt sonucu periferik dokuda daha iyi bir oksijen beslenmesidir

(ötrofik etki). Bunun dışında metabolik asitlerin azalmasına yol

açar. İmmün stimulasyon yoluyla immün kompetan hücreler ve

medyatörler aktive edilir. İnterferonlar (IFN-β), interlökinler (IL-

1), tümör nekroz faktörü (TNF-α), granülosit-makrofaj, koloni

stimülan faktör (GM-CSF), transforme edici büyüme faktörü

(TGF-β) serbest kalır.

Yüksek düzeyde oluşan süper oksitler kolaylıkla tüm biyomolekülleri oksitleyerek hücresel lipid, protein ve DNA’da önemli

hasarlara neden olabilir. Bu hasar ortamdaki demir (Fe

++

) iyonu

ile H2O2’nin reaksiyona girmesi sonucu ortaya çıkan hidroksil iyonundan kaynaklanır ki son derece toksik bir radikaldir.

İkincisi süperoksit radikalinin nitrik oksit ile birleşmesi sonucu

oluşan peroksinitrittir ki tüm makromolekülleri hasarlayabilir.

Bu nedenle ozondan beklenen yararın tamamen doz bağımlı

olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle ozonun daima terapötik

aralıkta kullanılması ve hücre içine ulaşmasına izin verilmemesi

gerekir. Terapötik aralıktaki ozon (10-80 µg/mL) kan plazması

ile temasından sonraki dakikalar içerisinde ortamdan tamamen

kaybolur ve reaksiyonlar kan reinfüze edilmeden tamamen

sona erer.

Hidrojen peroksitin ozonun tedavi edici etkinliklerinin en

azından bir kısmından sorumlu ikincil habercisi gibi davrandığı

kabul edilmektedir. İlk etkilerinden biri eritrositlerde 2,3-difosfogliserat düzeyini artırma yoluyla hemoglobin-oksijen ayrışma

eğrisinin sağa kaymasına ve böylece oksijenin dokulara daha

kolay bırakılmasına neden olmasıdır. Plazmada konsantrasyonu

artan hidrojen peroksit kolayca hücrelerin içine diffüze olarak;

lökosit ve endotelyal hücrelerde çeşitli interferon, interlökin

ve transforme edici büyüme faktörü (TGF) yapımını da artıran

uyarıları tetikler (1,11).

HT tedavisi yapılmadan önce kanın antikoagülan verilerek

hazırlanması gerekir. Çünkü ozon doza bağlı olarak trombosit fonksiyonlarının artışına neden olmaktadır. Trombosit

fonksiyonlarındaki artışın bazı yararlı sonuçları da olmaktadır.

Aktive olmuş trombositler içlerinde bulunan büyüme faktörlerini salarak iskemi ve ülserli hastalarda iyileşmeye olumlu katkı

sağlar (12).

Plazmanın sahip olduğu geniş antioksidan kapasite ve eritrositlerdeki antioksidan enzimler nedeniyle, kan ozon toksisitesine karşı en dirençli dokudur. HT uygulaması sırasında

tedavinin etkinliğini kanın toplam antioksidan gücü belirlemektedir. Kanın antioksidan kapasitesi düşük, ozonun konsantrasyonu fazla olursa şiddetli membran oksidasyonu sonucu

eritrositler hemolize olur, tam tersi olduğunda ise ozondan

beklenen ROT ve hidrojen peroksit yanıtı yeterli olmayabilir ve

arzulanan terapötik etki görülemeyebilir. Ozon uygulamaları

sonucunda oluşması beklenen ROT ve lipid oksidasyon ürünlerinin terapötik etki gösterebilmesi için belli bir konsantrasyonda 212

Dermatoz 2010 ; 1(4) : 209-216.

Derleme

olması gerekir (3). Bocci ve Carlo, yaptıkları çalışmada değişik

dozlarda (20,40,60,80 µg/ml) ozon uygulanmış kanlarda dozla

doğru orantılı olarak glutatyon ve total antioksidan seviyesinde

azalma, lipid peroksidasyonu ve okside glutatyon düzeyinde

artma olduğunu göstermiş, uygulamanın 20 dakika sonrasında

ise antioksidan düzeylerinin eski haline döndüğünü tespit

etmişlerdir (13).

Yapılan çalışmalarda ozonun terapötik konsantrasyonu 10-

80 µg/ml olarak belirlenmiştir. Bu ozon konsantrasyonu RiceEvans’ın tarif ettiği total antioksidan kapasiteyi %25’den fazla

düşürmediği gibi azalan antioksidanlar 20 dakika sonra eski

haline gelmektedir. (1,14).

Ozonun diğer bir uygulama şekli olan minör hemoterapide

ise hastadan alınan 5 ml kan ile aynı miktarda 80-100 µl/ml

konsantrasyonundaki oksijen/ozon karışımı bir dakika inkübe

edilir. Bu süre zarfında ozonunun, yine aynı şekilde kanda önce

çözünüp sonra da biyolojik moleküller ile reaksiyona girmesi

beklenir. Sonrasında bu kan, gluteus kasına yavaşca enjekte

edilir. Bu uygulama sonrasında kas içine enjekte edilen kanın

doku derinliklerine ilerlerken pıhtılaşmasına rağmen hastalardan çok azı hafif şişme ve ağrıdan yakınmaktadır. Bu işlem

esnasında anesteziye gerek yoktur. Tartışmalı olmakla birlikte,

bu uygulamanın immünmodülatuar bir etkisinin olduğu iddia edilmekte ve etki mekanizması şu şekilde açıklanmaktadır:

Enjeksiyon yerinde hafif derecede steril inflamasyon meydana

gelmekte, bölgeye nötrofil ve monositler gelerek denatüre proteinleri ve parçalanmış eritrositleri fagosite etmektedir. Eğer

kan içinde HCV, HBV ve HIV gibi virüsler var ise ozon tarafından

inaktive edilip parçalanmış bu virüs atıkları bölgeye gelen bu

immün hücreler tarafından ortadan kaldırılır (1).

Ozon uygulamaları yara iyileşmesi, yaşa bağlı maküler dejenerasyon, iskemik, basit diş ve ağız infeksiyonlarından

hepatitlere kadar uzanan geniş bir aralıktaki çeşitli infeksiyon

hastalıklarında yapılan vaka analiz çalışmalarında olumlu etkiler göstermiştir. Martinez-Sanchez ve arkadaşları diyabetik

ayak gelişmiş hastalarda yaptıkları çalışmada ozon tedavisinin

etkinliğini değerlendirmişlerdir. Bu çalışmada ozon tedavisi

uygulanan hastalarda antibiyotik tedavisi alanlara göre yara

iyileşmesi hızlanmış, hastanede kalma süreleri kısalmış, glisemi

düzeyleri daha iyi kontrol edilebilmiş ve antioksidan enzim

düzeyleri artmış olarak bulunmuştur (15).

Endikasyonlar

Ozon tedavisi hiçbir zaman hastalara verilen ilaçların kesilmesini veya tedavinin değiştirilmesini gerektirmez. Ozon tedavisi

organizmanın antioksidan ve antiinflamatuar savunma sistemlerini destekleyen, dokulara oksijenin daha kolay bırakılmasını

sağlayan fizyolojik altyapıya yönelik bir destek tedavisidir.

• Özellikle diyabetik ülser olmak üzere tüm zor iyileşen ülserlerin tedavisinde

o Diyabetik ayak

o Ulkus kruris

o Dekubitüs ülserleri

o İltihabi barsak hastalıkları (Crohn, ülseratif kolit,

proktit)

o Yanıklar

o Bakteri ve mantar infeksiyonları

o Vasküler oklüzyona bağlı özellikle bacaklarda

ortaya çıkan ülserler

• Virüslere bağlı hastalıklar

o Viral hepatitler (hepatit B ve C)

o Herpes ve Papillomavirus infeksiyonları

o Çok sık gribal infeksiyon geçirme

• Geriatrik şikayetlerde

o Kronik yorgunluk, halsizlik, genel vücut ağrısı

o Egzersiz yaparken ortaya çıkan yorgunluk ve ba-

cak larda dolaşım bozukluğuna bağlı ortaya çıkan

ağrı ve ödem

o Eklem hasarının azaltılmasına yardımcı olarak

o Yaşa bağlı maküler dejenerasyonda

• Cinsel fonksiyonların desteklenmesi

o Diyabetin erken evrelerindeki ereksiyon kaybının

tedavisinde

o Depresyon ve duygu durum bozukluklarına bağlı

cinsel isteksizliklerin ve ereksiyon sorunlarının

giderilmesinde

• Otoimmun hastalıklarda non-spesifik immunmodülasyon

amacıyla

o Romatoid artrit, multipl skleroz, SLE, Behçet

hastalığı gibi hastalıklarda yardımcı tedavi olarak

• Kalp yetmezliği olan hastalarda non-spesifik immunmodülasyon (minor AHT) ve antioksidan sistemi desteklemek (major

AHT) amacı ile

• Vasküler bozukluklar ve damar endotel hasarına bağlı durumlarda

o Diyabet hastalarında damarların hasarlanması

sonucu ortaya çıkan dolaşım bozuklukları ve doku

hasarının (göz, böbrek, sinir) azaltılmasında

o Fibromiyaljide ortaya çıkan bölgesel dolaşım

bozukluğunun giderilmesinde

o Özellikle sigara içimine bağlı dolaşım

bozukluklarının giderilmesinde

• Kronik inflamasyon ile seyreden solunum sistemi

hastalıklarında

o Astım

o Kronik obstrüktif akciğer hastalığı

• Kronik yorgunluk sendromu, depresyon ve duygu-durum

bozukluklarına bağlı ikincil şikayetlerde vücudun savunma sis-213

Dermatoz 2010 ; 1(4) : 209-216.

Derleme

temlerinin desteklenmesi amacı ile.

• Kanser tedavisinde kullanılan kemoterapi ve radyoterapinin

etkinliğini artırmak ve savunma sistemini desteklemek amacı

ile.

• Alzheimer, Parkinsonizm, trigeminal nevralji, migren ve senil

demans gibi yaşa bağlı hastalıkların tedavisinde yardımcı olarak

ve şikâyetlerin azaltılması ve genel iyilik halinin sağlanması

amacı ile.

• Oral mukoza hastalıklarında: Gingivit, periodontit, aftöz stomatit, erozif liken planus, oral kandidoz, herpetik gingivostomatit, diş çürüğü, kanal tedavileri, kavite dezenfeksiyonunda

başarı ile kullanılmaktadır. (4,5,16).

Ozon Tedavisi Uygulama Yöntemleri

Ozon tedavisinin uluslararası kabul görmüş on civarında uygulama şekli bulunmaktadır:

1- Majör otohemoterapi: En sık tercih edilen uygulama

yöntemidir. Hastanın damarından alınan bir miktar kanın (50-

270ml) ozona dayanıklı şişe içinde uygun ozon/oksijen karışımı

(ozon en çok %5, oksijen en az %95) ile muamele edildikten

sonra aynı damardan geri verilmesi esasına dayanır. Tüm tedavilerin temel uygulama yöntemidir. Çoğunlukla planlanan

ozon tedavisi protokollerinde yer alır (16).

2- Minör otohemoterapi: Hastadan alınan bir miktar kanın

(5-10 ml) ozona dayanıklı enjektör içerisinde uygun ozon/

oksijen karışımı (ozon en çok %5, oksijen en az %95) ile muamele edildikten sonra kas içine uygulanması esasına dayanır.

Non-spesifik immunmodülasyon için önerilen temel uygulama şeklidir. Marfella ve arkadaşlarının yaptığı çoğu diyabet,

hipertansiyon ve koroner arter hastası olan ve bozulmuş periferik kan akımından dolayı iyileşmeyen yaralara sahip 151

hastanın dâhil edildiği randomize, plasebo kontrollü bir klinik

çalışmanın sonuçlarına göre, 22 hafta boyunca, haftada bir

kez yapılan minör ozon tedavisi belirgin tedavi edici özellik

göstermiştir. Tedavi kriteri olarak lezyon çapındaki küçülme

ve kapanmaların yanında dokuda transkütan parsiyel oksijen

basıncı artışı ve yara iyileşmesini geciktirdiği bilinen TNF-alfa

düzeyleri değerlendirmeye alınmıştır. Uygulanan tedavi ile her

iki kriterde de anlamlı düzelmeler gözlenmiştir (17).

3-Rektal insuflasyon: Uygun ozon/oksijen karışımı (ozon en çok

%5, oksijen en az %95) ile üretilmiş gazın anüs yolu ile rektum

içerisine verilmesi esasına dayanır. Kulağa hoş gelmemekle birlikte etkin, ucuz ve kolay uygulanabilir bir tedavi yöntemidir.

Damar yolu açmanın zor olduğu bazı vakalarda (ileri düzey diyabet, kanser tedavisi görenler vb.) majör otohemoterapinin en

güçlü alternatifidir. Bazı vakalarda direkt gaz yerine ozonize serum fizyolojik uygulaması tek başına veya gaz uygulamasından

önce tedavi etkinliğini artırır. Ülseratif kolit, proktit, anal fistül ve

anal fissür tedavisinde kullanılır.

4-Vajinal insuflasyon: Uygun ozon/oksijen karışımı (ozon en çok

%5, oksijen en az %95) ile üretilmiş gazın vajina içerisine verilmesi esasına dayanır. Tecrübeli hekimler tarafından uygulanması

kolay ve etkin bir yöntemdir. Benzer uygulama ozonize serum

fizyolojik ile de yapılabilir.

5-Lokal uygulamalar: Uygun ozon/oksijen karışımı (ozon en

çok %5, oksijen en az %95) ile üretilmiş gazın kas, eklem,

disk, tetik noktalar, tendon, deri içine veya vücut boşluklarına

uygulanması esasına dayanır.

6-Topikal uygulamalar: Uygun ozon/oksijen karışımı (ozon

en çok %5, oksijen en az %95) ile üretilmiş gazın veya ozonlu

sıvıların (su, yağ) cilt üzerine doğrudan uygulanması esasına

dayanır. Ozonlu serum fizyolojik güçlü ve etkin bir antiseptiktir.

7-Torbalama: Özellikle ekstremitelerdeki infeksiyon, ülser ve

lokal deri lezyonlarında uygulanan etkin bir yöntemdir. Deri

ıslatıldıktan sonra özel dizayn edilmiş bir torba ile lezyonun

olduğu bölge çevrelenir. Torbanın gaz karışımını torba içine

veren ve gazı emen giriş ve çıkışları bulunur. Torbalama tedavisi

boyunca gaz giriş ve çıkışı aynı hızda devam eder.

8-Diğer uygulamalar: Sinüzit, otit vb. vakalarda da lokal uygulamalar yapılmaktadır. Ozon sauna daha çok kozmetik amaçlarla

kullanılan ancak özel bir cihaz isteyen uygulama şeklidir. Deri

lezyonlarında etkinliği bilinmekle beraber, zayıflamadaki yeri

tartışmalıdır (4).

Ozonun Deri Üzerine Etkileri

Ozonun deriyle kronik teması sağlığa zararlı olabilir. Yapılan

çalışmalar, stratum korneumun antioksidan kapasitesinde progresssif bir azalma olduğunu göstermiştir. Proliferatif ve proinflamatuar doku cevabında belirgin artış olduğu saptanmıştır.

Diğer taraftan, ozonun çok iyi bilinen dezenfektan ve oksijen

sağlayıcı etkisi de incelenmiştir. İki yaklaşım tarif edilmiştir.

Birincisi vücudun yarısını kaplayan kabinlerdir. Bu yöntem kronik ekstremite iskemisi olanlarda yararlıdır. İkinci yaklaşım bir

takım deri infeksiyonlarının tedavisinde ya ozonun deriye direkt ya da ozonlanmış zeytin yağının topikal uygulanmasıdır

(diyabetik ülser, yanık, cerrahi yaralar, abse ve radyodermatit).

Artmış oksijenizasyondan kaynaklanan temizleyici etki ve

artmış bir iyileşme potansiyeli saptanmıştır (7).

Kim ve ark. yaptıkları bir çalışmada domuzlarda oluşturulan

akut kutanöz yara iyileşmesinde topikal uygulanan ozonlanmış

yağın, kontrol gruplarına göre belirgin bir fark yarattığını tespit

etmişlerdir. Ayrıca trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF),

transforme edici büyüme faktörü-β (TGF-β) ve vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) seviyelerinde anlamlı artışlar

saptamışlardır (18).

Deri oksidatif strese karşı bir takım antioksidanlar sayesinde korunur. Bunlar enzimatik antioksidanlar (glutatyon peroksidaz,

süperoksit dismutaz ve katalaz) ve enzimatik olmayan düşük 214

Dermatoz 2010 ; 1(4) : 209-216.

molekül ağırlıklı antioksidanlar (vitamin E, vitamin C, glutatyon,

ürikasit ve ubikinol) olarak ikiye ayrılır (19). Son zamanlarda

stratum korneumda alfa ve gama tokoferol, askorbat, ürat ve

glutatyonun mevcudiyeti gösterilmiştir. Epidermis dermise

nazaran daha az antioksidan içerir. Lipofilik fazda alfa tokoferol,

hidrofilik fazda ise vitamin C ve glutatyon en yoğun bulunan

antioksidanlardır (7).

Ozonun toksik etkilerini genellikle serbest radikaller üstünden

gösterildiği anlaşılmıştır. Oksidasyon ürünlerinin oluşumunun

vitamin E ve vitamin C gibi antioksidanlar tarafından

engellendiği bilinmektedir. Hücre membranları ve onların lipidleri ozon için potansiyel hedeflerdir. Stratum korneum

oksidatif hasar için ana hedeftir. Fareler üzerinde yapılan bir

deneysel çalışmada iki saat boyunca 10 μg dozunda uygulanan tek yüksek doz ozonun topikal uygulanan E vitaminini

büyük ölçüde tükettiği tespit edilmiştir (20). Ozon, tokoferol

ve askorbatı önemli oranda harcar. Ozonun biyomoleküllerle

direkt reaksiyona girdiği ve hücrelere penetre olmadığı bilinmektedir bu yüzden ozon çoğunlukla stratum korneumla reaksiyona girer. Bu hipotez fareler üzerinde yapılan ve stratum korneumun antioksidan kapasitesinin azalması ve artmış oksidatif

stresin bir göstergesi olan lipid peroksidasyon ürünlerindeki

artış ile desteklenmiştir (7).

Ozon stratum korneumda lipid ve protein oksidasyon ürünlerinin oluşumunu arttırır. Ozonun kütanöz dokular üzerindeki etkisini değerlendirmek için tüysüz farelere altı gün boyunca günlük 6 saat 0.8 μg dozunda ozon uygulanmıştır. Proinflamatuar bir

gösterge olan siklooksijenaz-2 seviyesinde artma saptanmıştır.

Bu artış ozonun deri inflamasyonunda rol oynayabileceğini

göstermektedir. Ayrıca ısı şok proteini 32 (HSP) düzeyinde artış

ozon kaynaklı stresin hassas göstergesidir. Ozona en fazla ve

en erken cevap veren HSP 27’dir. HSP’leri hücre proliferasyonu,

apoptoz ve inflamatuar cevapta rol oynadığı için ozon aracılı

HSP indüksiyonu normal deri fizyolojisini etkileyebilir. Üstelik

ozon uygulandıktan sonra metalloproteinaz-9 seviyesinde artış

saptanmıştır. Metalloproteinazlar bazal membranın degradasyonu ile ilişkilidir; yara iyileşmesi ve tümör gelişiminde önemli

rol oynarlar (21).

Ozon aynı zamanda hücre farklılaşmasını da etkileyebilir.

Deri dokusunda ozondan sonra keratin 10 üretiminde artış

saptanmıştır. Keratin 10 iyi diferansiye suprabazal keratinositlerde üretilen bir keratindir. Ozon kaynaklı keratin 10

artışı; ozonun keratinosit proliferasyonu ve diferansiyasyonu

uyardığını gösterir. Ozon etkilerini, transkripsiyon faktörü NF-

ĸB’nin aktivasyonunu indükleyerek yapar. NF-ĸB aracılı reaksiyonlar; viral replikasyon, otoimmün hastalıklar, tümörgenez,

apopitozis ve inflamatuar cevapta rol oynarlar. Bu bulgular

ozonun sayısız proinflammatuar ve inflammatuar süreçte etkin

olduğunun göstergesidir (7,22).

Boyun ve baş bölgesi dışarıda kalacak şekilde ozon-oksijen

gaz karışımına kısmi vücut maruziyeti, sıcaklığı 40

0

C’ ye ayarlı

yoğun su buharı veren “ozon sauna” denen kabinlerle sağlanır.

Kabin içinde kalınan süre tahmini 15-20 dakikadır. Ozon saunaya giren bütün hastalar, sonraki birkaç gün içinde kendilerini

iyi hissettiklerini ifade etmişlerdir. Bu teknik kronik ekstremite

iskemisi olan hastalarda işe yarar (7).

Kararsız yapısına rağmen, ozon molekülü zeytin yağı gibi bir

doymamış yağ asidinin çift bağları arasında ozonid olarak stabilize edilebilir. Sonuç olarak ozonlanmış zeytin yağı 4

0

C’de 2

yıl stabil kalabilir. Böyle bir ürün topikal kullanım için idealdir.

Ozonlanmış yağ şimdilerde topikal olarak savaş yaraları, anaerobik infeksiyonlar, Herpes infeksiyonları (tip I ve II), trofik ülserler,

radyodermatit, yanık, selülit, abse, anal fissür, dekubitüs ülseri,

fistül, fungal hastalıklar, furonkülozis, gingivit ve vulvovaginit

tedavisinde kullanılabilir. Yukarıdaki saydıklarımıza ilaveten anekdotal verilere dayanarak aşağıdaki dermatolojik hastalıklarda

topikal ozon tedavisi uygulanabir veya denenebilir: Ekzemalar, psoriasis vulgaris, liken planus, nörodermatit, iyileşmeyen

yaralar, bakteriyel infeksiyonlar, zona, aft, akne, ulkus kruris, verrukalar, saçlı deri hastalıkları ve hematom sayılabilir (1,7).

Topikal ozon uygulaması için kullanılan cihaz değişik cam

sondaları ve emisyon yoğunluğunun ayarlanması için bir

regülatör içerir (Resim.1). Bu sondaların iki boş hacimden meydana gelen iç kısmında elektrotlar arasında argon ve neon gaz

karışımı bulunur. Uygulanan elektrik akımı bir elektriksel alan

oluşturur. Uygulama başlığı ve hastanın yarası arasında mevcut

olan oksijenin radikallerine ayrışması gerçekleşir. Radikaller

bölünmemiş olan molekül oksijenle reaksiyona girer ve ozon

oluşur. O halde ozon oluşması direkt olarak sonda kafası ve

hastanın yarası arasında gerçekleşir (Resim.2). Dokunun oksijen

satürasyonu artar ve lezyonda ATP aktivasyonu başlar. Aynı zamanda antibakteriyel etki de meydana gelir. Tedavi aralığı günlük veya haftada 2-3 kez şeklindedir.

Ayrıca lokal okside edici etki dezenfektan bir özellik gösterir.

Metabolik, immün modülatuar, ötrofik ve antimikrobiyal etkiler

nedeniyle diğer tıbbi endikasyonlarda da kullanılır.

Genel olarak ozon tedavisinde görülen yan etkilerin; allerjik

reaksiyonlar, emboliler ve infeksiyonlar olduğu bildirilmektedir.

Bunlar genellikle sistemik uygulamalarda görülmüştür. Topikal

uygulamada sözü edilecek tek negatif etki yaralarda meydana

Resim 1. Anabilim dalımızda kullanılan ozonterapi cihazı215

Dermatoz 2010 ; 1(4) : 209-216.

gelen hafif düzeyde irritasyonlardır. Hastaların bir kısmı gazın

verilmesini yara bölgesinde hoş bulmamışlardır. Bu hastalarda

yara yüzeyi ile sonda arasına steril bir kompres konulabilir.

Diyabetik Ayakta Ozon tedavisi

Diyabetik ayağın tedavisinde başarılı olmak için bozulmuş

damar yapısının, oksidatif stresin ve organizmada ortaya çıkan

düşük dereceli inflamatuar sürecin önemsenmesi gerekir. Yara

bakımı altın standarttır; debridman ve infeksiyöz dokuların

temizlenmesi tedavinin etkinliğinde ana unsurlardır. Ozon tedavisi endojen enzimatik antioksidan sistemi destekleyerek

oksidatif stresi azaltır, düşük dereceli inflamatuar süreci sınırlar.

Diyabetli hastalarda yapılan klinik çalışmalarda kan şekeri regülasyonuna da büyük katkıları olduğu gösterilmiştir. Dezenfektan

etkisi topikal olarak uygulanan pek çok yara bakım ürününden

daha üstündür. Yan etkisinin olmaması ve ülkemizdeki diyabetik ayak maliyetlerini yaklaşık beşte bire indirmesi, hem

hastanın hem de hekimin lehine sonuçlar doğurmaktadır.

Ozon tedavisinin yara bakımı ile birlikte yapılması yaşamsal

önem taşır. Yara bakımında kullanılan ozonlu su bilinen en

güçlü mikrop öldürücülerden bir tanesidir. Uygun aralıklarla

kullanılan ozonlu su, yaradaki mikropları hızla öldürür. Yeni mikroorganizma yerleşmesine engel olmak için yapılan en güçlü

uygulamalardan bir tanesi eski yara temizlendikten sonra uygulanacak ozonlu zeytinyağı preparatlarıdır. Ozonlu yağ, yavaş ancak uzun süren bir ozon kaynağı olarak yara üzerinde kalır ve

yavaş bir şekilde ozon salarak mikropların üremesini güçlü bir

şekilde önler.

Diyabetik ayak vakalarında uygulanan major otohemoterapi

seanslarının en büyük destekçisi eş zamanlı olarak yapılan torbalama tedavisidir. Bu tedavide diyabetik yaranın olduğu bölge

ozon uygulamaları için özel dizayn edilmiş bir torbanın içine

alınır. Daha sonra bu torbanın içine ozon/oksijen gaz karışımı

verilir. Bu sayede yara yüzeyi ve yara çevresindeki dokularda

rejenerasyon hızlanır. Bu yöntem bazı vakalarda tek başına

Resim 2. Ulkus krurisli bir hastaya yapılan topikal ozon tedavisi.

yaranın kapanması için yeterlidir. Major otohemoterapi, ozonlu

su ve torbalama yöntemlerinin uygun şekilde kombinasyonu

amputasyonların önemli bir kısmını önleyebilir (4).

Ozon tedavisi organizmada bir oksidatif şoka neden olarak

hücre içi enzimatik antioksidan savunma sistemini güçlü bir

şekilde destekler. Ozon tedavisi bir çeşit aşılama olarak kabul

edilebilir.

Ekzema

Kosheleva ve ark. farklı tiplerde ve yaygınlıkta ekzeması olan 108

hastaya ozon tedavisi uygulamışlar. Tedavi sonrası hastaların

%90’ında tam bir iyilik sağlanmış, semptomlar kaybolmuştur.

%67 vakada, tedaviden sonraki 6. ayda klinik remisyon devam

etmiştir.

Buruli Ülseri

Mycobacterium ulcerans tarafından oluşturulan tropikal nekrotizan şiddetli bir infeksiyondur. Izzo tarafından yayınlanan

bir bildiride Buruli ülseri olan hastalarda ozon tedavisi değişik

yollarla uygulanmıştır. Sonuçlar yüz güldürücüdür. Tedaviler

sırasında 30 μg/ml konsantrasyonunda ozonlanmış sudan da

faydalanılmıştır (23).

Selülit Tedavisi

Selülitin giderilmesinde ozon tedavisinden uzun zamandır

yararlanılmaktadır. Sırıto yaptığı bir çalışmada selülit yakınması

ile gelen hastalara 5 μg/ml dozunda, 5 cm aralıklarla her noktaya 10 ml gaz karışımını haftada bir ya da iki kez olmak üzere,

10-20 mm derinliğe toplam 10 seans uygulamıştır. Bu tedavi

sonucunda, hastalarda selülit görünümünde belirgin iyileşme

ve deride sıkılaşma görüldüğünü bildirmiştir (24).

Yan Etkiler ve Kontrendikasyonlar

Ozon tedavisinin yan etkisi yok denecek kadar azdır. Şimdiye

kadar bildirilen yan etkiler uygulama hatalarına bağlı lokal

komplikasyonlardır. Bazı durumlarda ozon terapisi uygulanması

sakıncalı olabilir. Bu durumlar: Glukoz 6 fosfat dehidrogenaz

enzim eksikliği, özellikle erken dönem olmak üzere hamilelik,

anjiotensin çevirici enzim (ACE) inhibitörü tedavisi görenler, hipertiroidi, kanama bozukluğu, kronik pankreatit, yeni geçirilmiş

kalp krizi, kontrol altına alınamayan kardiyovasküler hastalıklar

ve ozona reaksiyon gösteren astım hastaları olarak sıralanabilir

(5,12).

Halen ozon tedavisinin etki mekanizmasının bir çok yönden

açıklanmaya ihtiyacı vardır. Tüm dünyada devam eden deneysel ve klinik ozon tedavisi çalışmalarının, yakın gelecekte

mekanizmanın daha ayrıntılı olarak açıklanmasına katkıda

bulunacağına inanıyoruz.216

Dermatoz 2010 ; 1(4) : 209-216.

Derleme

Kaynaklar

1. Özler M, Öter Ş, Korkmaz A. Ozon Gazının Tıbbi Amaçlı Kullanılması.

TAF Prev Med Bull 2009; 8:59-64.

2. Bocci V. Ozone as Janus: this controversial gas can be either toxic or

medically useful. Mediators Inflamm. 2004; 13:3-11.

3. Bocci V. Scientific and medical aspects of ozone therapy. state of the

art. Archives of Medical Research. 2006; 37:425–435.

4. www.medikalozon.com

5. Babacan A. Ozon, Ozonterapi ve Klinik Kullanımı. Turkiye Klinikleri

J Med Sci 2008; 28:245-247.

6. Özmen S, Demir HY, Yavuzer R, Latifoğlu O. Alternatif estetik uygulamalar II: Karboksiterapi ve oksiterapi. Türk Plast Rekonstr Est Cer Derg

2006; 14:29-34.

7. Valacchi G, Fortino V, Bocci V. The dual action of ozone on the skin.

Br J Dermatol. 2005; 153:1096-1100.

8. Bocci V, Borrelli E, Travagli V, Zanardi I. The ozone paradax:Ozone is

a strong oxidant as well as a medical drug. Med Res Rev 2009; 29:646-

682.

9. Geweely NSI. Antifungal activity of ozonized olive oil (Oleozone). Int.

J. Agri. Biol. 2006; 8:670-675.

10. Trachootham D, Lu W, Ogasawara MA, Nilsa RD, Huang P. Redox

regulation of cell survival. Antioxid Redox Signal. 2008; 10:1343-1374.

11. Valacchi G, Bocci V. Studies on the biological effects of ozone: Release of factors from ozonated human platelets. Mediators Inflamm. 1999;

8:205-209.

12. Di Paolo N, Gaggiotti E, Galli F. Extracorporeal blood oxygenation

and ozonation: clinical and biological implications of ozone therapy. Redox Rep. 2005; 10:121-130.

13. Bocci V, Aldinucci C. Biochemical modifications induced in human

blood by oxygenation-ozonation. J Biochem Mol Toxicol. 2006; 20:133-

138.

14. Rice-Evans C, Miller NJ. Total antioxidant status in plasma and body

fluids. Methods Enzymol. 1994; 234:279-293.

15. Martínez-Sánchez G, Al-Dalain SM, Menéndez S, ve ark. Therapeutic

efficacy of ozone in patients with diabetic foot. Eur J Pharmacol. 2005;

523:151-161.

16. Bocci V. Is it true that ozone is always toxic? The end of a dogma.

Toxicology and applied pharmacology. 2006; 216:493-504.

17. Marfella R, Luongo C, Coppola A, ve ark. Use of a non-specific immunomodulation therapy as a therapeutic vasculogenesis strategy in nooption critical limb ischemia patients. Atherosclerosis. 2010; 208: 473-

479.

18. Kim HS, Noh SU, Han YW, Kim KM, Kang H, Kim HO, Park YM.

Therapeutic Effects of Topical Application of Ozone on Acute Cutaneous

Wound Healing J Korean Med Sci 2009; 24: 368-374.

19. Packer L, Valacchi G. Antioxidants and the response of skin to oxidative stress: vitamin E as a key indicator. Skin Pharmacol Appl Skin

Physiol 2002; 15:282–90.

20. Thiele JJ, Traber MG, Tsang K et al. In vivo exposure to ozone depletes vitamins C and E and induces lipid peroxidation in epidermal layers of murine skin. Free Radic Biol Med 1997; 23:385–391.

21. Valacchi G, Pagnin E, Corbacho AM et al. In vivo ozone exposure

induces antioxidant ⁄ stress-related responses in murine lung and skin.

Free Radic Biol Med 2004; 36:673–681.

22. Valacchi G, van der Vliet A, Schock BC et al. Ozone exposure activates oxidative stress responses in murine skin. Toxicology 2002;

179:163–170.

23. Izzo A, Bertolotti A. Oxygen-Ozone Therapy:a Hope Turns into RealityII part. International Journal of Ozone Therapy 2007; 6:43-48.

24. Sırıto MA. Oxygen-Ozone Therapy for Local Adipose Deposits and

Oedematous Fibrosclerotic Panniculopathy. Rivista Italiana di OssigenoOzonoterapia 2